微专题05 细胞自噬与细胞凋亡 课件

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(1)概念在一定条件下，细胞会将受损或功能退化的细胞结构等，通过溶酶体降解后进行物质的再利用，这就是细胞自噬。
细胞自噬主要有三种形式：微自噬、巨自噬和分子伴侣介导的自噬
①微自噬(下图甲）a.定义：指溶酶体或者液泡内膜直接内陷底物包裹并降解的过程。b.时间：多在种子成熟时储藏蛋白的沉积或萌发时储存蛋白的降解中起作用。
②巨自噬(下图乙）a.定义：在巨自噬中由内质网来源的膜性结构通过扩展包裹待降解物形成自噬小体，然后与溶酶体融合并降解其内容物。是最主要的自噬形式。b.时间：营养缺乏条件下培养的细胞、植物的免疫反应、叶片衰老及环境胁迫应答。
③分子伴侣介导自噬(下图丙）a.定义：在分子伴侣介导自噬中，胞质内蛋白需与分子伴侣结合，然后转运到溶酶体腔中被溶酶体酶消化。b.时间：在动物细胞衰老反应过程中，往往发生分子伴侣介导的自噬过程，保存必须的组成细胞结构的蛋白和其他材料。
（3）细胞自噬调控机制（营养匮乏时）
①当营养充足时，生长因子活化PI3K/AKT信号途径及其下游的效应分子，蛋白激酶mTr，促进营养物质的吸收、大分子的合成、ATP的产生等，同时抑制细胞自噬（图1）。②当生长因子缺乏时，PI3K/AKT信号途径失活，细胞停止营养物质的吸收，以及ATP的产生；同时效应分子mTr也失活，解除了对细胞自噬作用的抑制，细胞通过自噬来产生ATP。AKT的失活也能引发细胞凋亡（图2）。
(4)意义自噬具有多种生理功能，包括耐受饥饿，清除细胞内折叠异常的蛋白质以及受损或多余的细胞器，促进发育和分化，延长寿命，清除入侵微生物等。细胞在正常生长条件下能进行较低水平的自噬，以维持细胞内的稳态。在遭受各种细胞外或细胞内刺激(如缺氧，缺营养，接触某些化学物质，某些微生物入侵细胞，细胞器损伤，细胞内异常蛋白过量累积等)时细胞可通过细胞自噬维持基本的生命活动。
2.细胞凋亡（1）过程细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段:
正常细胞↓细胞凋亡的起始，染色质固缩、分离并沿核膜分布，细胞发生皱缩↓凋亡中的细胞，细胞质膜反折，包裹染色质片段和细胞器等细胞碎片，形成芽状突起并逐渐分隔，形成凋亡小体↓凋亡小体被吞噬细胞吞噬。
A.细胞凋亡过程模式图 B.凋亡细胞电镜照片
（2）检测方法细胞调亡具有明显的形态学和生理生化特征。常用的（部分）检测方法如下：①形态学观察应用各种染色法可观察调亡细胞的形态学特征，有些染料如台盼蓝无法进入活细胞，但可使死细胞着色。②检测细胞膜成分变化细胞凋亡早期，位于细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸翻转至细胞膜外侧，可以用针对磷脂酰丝氨酸的荧光标记探针进行检测。此方法检测早期细胞凋亡更为灵敏。
③DNA电泳细胞凋亡时，细胞内特异性核酸内切酶活化，染色质DNA在核小体间被特异性切割，DNA降解成180~200bp或其整数倍片段。因此凋亡细胞中提取的DNA在进行常规的琼脂糖凝胶电泳时，这些大小不同的DNA片段就呈现出梯状条带（下图）。这一方法是鉴定细胞调亡最为简便可靠的方法之一。
a：正常细胞DNA b：凋亡细胞DNA
（3）诱导因子对于动物细胞，诱导细胞调亡的因子大致可分为两大类：①物理性因子，包括射线（紫外线、y射线等），较温和的温度刺激（如热激、冷激）等；②化学及生物因子：包括活性氧基团和分子（超氧自由基、羟自由基、H2O2）、钙离子载体、VK3、视黄酸、细胞毒素、DNA和蛋白质合成的抑制剂（如环已亚胺），正常生理因子（激素，细胞生长因子等）的失调，以及调亡因子如肿瘤坏死因子α（TNFα ）处理等。
（5）调控①控制细胞死亡的方式主要有2种：a.大多数细胞都需要获得来自其它细胞的存活信号来维持生存，否则，细胞就会激活自杀程序。b.细胞直接接收到来自其它细胞的死亡信号，激活自杀程序。
（5）调控②调控因子a.细胞存活因子：主要包括多种有丝分裂原和生长因子。它们与细胞表面的受体结合后，启动细胞内信号途径，抑制凋亡的发生。b.细胞凋亡抑制因子：细胞中天然存在的caspases酶原活化及其本身活性的抑制因子家族，能够直接与caspases活性分子结合，阻抑其对底物的切割作用。c.内源性的凋亡激活因子：Smac（caspase活化因子）从线粒体的膜间隙释放出来与细胞凋亡抑制因子结合并解除其抑制凋亡的作用。
（5）调控③细胞生死抉择调控过程中3种转录因子的作用：p53促进细胞凋亡；NF-KB抑制细胞凋亡；c-Myc给细胞两种选择：增殖或凋亡。
生存因子通过调节Bcl-2家族成员的活性及表达抑制细胞凋亡的发生：生存因子与受体的结合活化下游信号通路，从而激活了NF-kB等转录因子，启动Bcl-2家族成员基因的转录，抑制细胞凋亡。另一些存活因子可以通过活化蛋白激酶促进Bcl-2的活性，抑制细胞凋亡。
生存因子抑制细胞凋亡机制
DNase酶和Caspase酶是细胞凋亡的两种关键酶，在凋亡诱导因子与细胞膜受体结合后，通过细胞内信号转导激活凋亡相关基因。这两种酶一旦被激活，DNase酶能将DNA切割形成DNA片段，Caspase酶能将细胞内蛋白降解成多肽，导致细胞裂解形成凋亡小体，进而被吞噬细胞吞噬清除。
凋亡诱导因子激活细胞凋亡机制
（6）意义细胞凋亡和细胞增殖都是生命的基本现象,是维持体内细胞数量动态平衡的基本措施。在胚胎发育阶段通过细胞凋亡清除多余的和已完成使命的细胞,保证了胚胎的正常发育。在成年阶段通过细胞凋亡清除衰老和病变的细胞,保证了机体的健康。和细胞增殖一样细胞凋亡也是受基因调控的精确过程。
3.细胞自噬与细胞凋亡的区别与联系(1)形态学上的区别 凋亡会使染色质收缩，染色加深，细胞膜内陷形成凋亡小体，最后细胞解体；自噬是形成双层膜的自噬泡，包裹胞质内的物质，然后与溶酶体融合消化掉内容物。(2)生理意义上的区别凋亡是正常的细胞死亡途径，凋亡后，细胞必定死亡；自噬只是细胞在高胁迫的环境中的一种应急机制，旨在为自身提供营养或者降解错误折叠蛋白等，不一定引起死亡。(3)联系有些激烈的细胞自噬，可能诱导细胞凋亡。
围绕细胞自噬和凋亡，考查科学思维能力
A、在细胞凋亡整个过程中，质膜保持完整，细胞无内容物外溢，A错误；B、细胞全能性是指细胞形成完整个体或分化为各种细胞的潜能，小鼠造血干细胞形成多种血细胞不能体现细胞全能性，B错误；C、自由基会攻击磷脂分子，也会攻击DNA和蛋白质分子，C错误；D、细胞自噬会将受损或功能退化的细胞结构通过溶酶体降解后再利用，所以处于营养缺乏条件下的细胞自噬会加强，为其生存提供物质和能量，D正确。故选D。
1．下列关于细胞生命历程叙述正确的是（       ）A．细胞凋亡过程中凋亡小体的内容物不断释放到细胞外B．小鼠造血干细胞形成多种血细胞，体现了细胞的全能性C．细胞衰老时产生的自由基会攻击磷脂分子不会攻击蛋白质D．营养缺乏时，细胞通过自噬可获得维持生存所需的物质和能量
A.细胞皱缩、染色质收缩表明细胞处于衰老状态B.图示过程只发生在胚胎发育过程中C.吞噬细胞吞噬凋亡小体与细胞膜的流动性密切相关D.细胞凋亡是由遗传物质控制的，与细胞坏死有明显区别
2.细胞凋亡也称细胞程序性死亡，其大致过程如下图所示。下列有关叙述错误的是(　　)
细胞皱缩、染色质收缩是衰老细胞的特征，A正确；图示过程贯穿生物体的整个生命过程，B错误；吞噬细胞吞噬凋亡小体的过程属于胞吞，体现了细胞膜的流动性，C正确；细胞凋亡是由基因所决定的细胞自动结束生命的过程，细胞坏死是指在种种不利因素影响下，由细胞正常代谢活动受损或中断引起的细胞损伤和死亡，D正确。
A.细胞器a源自高尔基体，需借助单位膜的融合发挥功能B.细胞自噬受到自噬基因的调控，对细胞内物质的降解具有特异性C.丙肝病毒感染的肝细胞中出现自噬泡大量堆积现象，会导致细胞内代谢废物和垃圾增多D.饥饿状态下酵母菌的自噬作用增强，将自身物质或结构降解后作为细胞呼吸的原料
3.细胞自噬是真核生物细胞内普遍存在的一种自稳机制，如下图所示。它是通过对细胞内受损的蛋白质、细胞器或入侵的病原体进行降解并回收利用实现的。下列叙述错误的是
细胞自噬受到自噬基因的调控，但细胞自噬对物质的降解没有特异性，细胞内衰老的结构或废物都会被降解，B错误。
4．细胞自噬能对细胞内物质进行周转。该过程中一些损坏的蛋白或细胞器能被双层膜结构的吞噬泡包裹后形成自噬小体，随后送入溶酶体（动物）或液泡（酵母和植物）中进行降解并得以循环利用。据图分析下列相关叙述，错误的是
A、自噬小体可由细胞的内质网或高尔基体膜部分脱落，闭合后形成双层膜结构，将内容物包裹，A正确；B、膜结构的融合现象可以体现膜结构具有流动性，B正确；C、自噬现象发生在几乎所有细胞中，能够分解细胞中衰老的细胞器和蛋白质，是细胞内结构或物质代谢的重要组成部分。衰老和凋亡的过程不同于自噬过程。细胞自噬可发生在生长发育的任何时期，C错误；D、通透蛋白为自噬小体膜上的蛋白质，据图可知其可起到运输作用，可将水解产物运往细胞质基质，D正确。
A．自噬小体的膜结构可能来自内质网或高尔基体膜B．自噬小体与溶酶体的融合过程体现出膜结构具有流动性C．细胞自噬现象只发生在真核细胞的
衰老和凋亡的过程中D．自噬小体上的通透蛋白可将水解产物运往细胞质基质
5．线粒体自噬是细胞内受损的线粒体被降解的过程。研究发现，视网膜神经节细胞（RGCs）的凋亡与线粒体自噬密切相关。RGCs具有高能量需求，线粒体自噬的激活有利于RGCs的更新。下列叙述正确的是（       ） A．线粒体自噬与溶酶体有关，对所有细胞生物的正常生命活动不可或缺 B．若线粒体自噬作用增强，会导致受损的线粒体逐渐积累，从而加速细胞凋亡 C．RGCs容易受线粒体功能障碍的影响，线粒体自噬有助于维持RGCs数目的稳定 D．RGCs凋亡是受线粒体自噬影响的被动死亡过程，会使RGCs变性、坏死
A、溶酶体是“消化车间”，其内含有多种水解酶，线粒体自噬降解过程需要细胞内的溶酶体参与，但线粒体自噬并非对所有细胞生物的正常生命活动不可或缺，A错误；B、若线粒体自噬作用增强，会导致受损的线粒体逐渐减少，从而抑制细胞凋亡，B错误；C、由题意可知，线粒体自噬的激活有利于RGCs的更新，所以RGCs容易受线粒体功能障碍的影响，线粒体自噬有助于维持RGCs数目的稳定，C正确；D、RGCs凋亡是受基因控制的自动死亡的过程，并非坏死，D错误。
【分析】细胞凋亡是由基因所决定的细胞自动结束生命的过程。在成熟的生物体中，细胞的自然更新及被病原体感染的细胞的清除，也是通过细胞凋亡完成的。细胞凋亡对于多细胞生物体完成正常发育，维持内部环境的稳定，以及抵御外界各种因素的干扰都起着非常关键的作用。(1)自噬泡和溶酶体能够融合的原因是：吞噬泡膜和溶酶体膜的结构和成分相似；都具有流动性。
6．细胞代谢过程中会产生错误折叠的异常蛋白质，错误折叠的蛋白质会被泛素标记，被标记的蛋白质会在自噬受体的引导下被自噬体囊膜包裹形成自噬泡，然后与溶酶体融合后完成降解。当细胞受到一定刺激后，内质网腔内积累大量错误折叠的异常蛋白质，最终会引起细胞凋亡。其机理如图所示：
注∶ Bax基因、BCL-2基因为细胞凋亡相关基因；正常情况下，内质网膜上的PERK与Bip结合后保持失活状态；异常蛋白质大量积累时，Bip与PERK分离使 PERK恢复活性。
(1)自噬泡和溶酶体能够融合的原因是________________________________________________________（答出两点）。
自噬泡膜和溶酶体膜的结构和成分相似；都具有流动性
(2)由题意知，内质网膜上的PERK蛋白与Bip结合后处于失活状态，但当内质网腔内积累大量异常蛋白时，会使PERK蛋白恢复活性，最终引发细胞凋亡。说明当异常蛋白达到一定数量后，Bip更容易与异常蛋白结合，即异常蛋白对Bip的亲和力大于PERK对Bip的亲和力。(3)由图可知，Bax基因、BCL-2基因为细胞凋亡相关基因，(+) 表示促进，(-)表示抑制，说明BCL-2基因会抑制细胞凋亡，Bax基因会促进细胞凋亡。
(2)由于异常蛋白对Bip的亲和力______（填“大于”或“小于”）PERK对Bip的亲和力，使PERK被激活。(3)Bax基因和BCL-2基因均与细胞凋亡有关，两者的表达产物对细胞凋亡的作用分别是________________、_________________。
促进细胞凋亡     抑制细胞凋亡