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第04章 物质的跨膜运输课件PPT
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这是一份第04章 物质的跨膜运输课件PPT，共60页。PPT课件主要包含了本章主要内容，胞吞作用与胞吐作用，第一节，电压门控通道，第二节，第三节，本章内容提要等内容，欢迎下载使用。
物质的跨膜运输对细胞的生存和生长至关重要物质通过细胞质膜的转运主要有3 种途径：被动运输（包括简单扩散和协助扩散）、主动运输以及胞吞与胞吐作用
膜转运蛋白与小分子及离子的跨膜运输
ATP驱动泵与主动运输
小分子及离子的跨膜运输类型
一、膜转运蛋白（membrane transprt prtein）
脂双层疏水，对绝大多数极性分子、离子以及细胞代谢产物的通透性极低，形成了细胞的渗透屏障膜转运蛋白可分为两类：载体蛋白（carrier prtein，transprter）：通过构象改变使溶质分子穿越细胞质膜；既可介导被动运输，也可介导主动运输通道蛋白（channel prtein）：形成一种水溶性通道，贯穿脂双层；只能介导顺电化学梯度的被动运输
多次跨膜；通过构象改变介导溶质分子跨膜转运；几乎存在于所有类型的生物膜上与底物（溶质）特异性结合；具有高度选择性；通透酶（permease），具有类似于酶与底物作用的饱和动力学特征；但对溶质不做任何共价修饰
图4-1 载体蛋白通过构象改变介导溶质（葡萄糖）协助扩散的模型
（一）载体蛋白及其功能
不同部位的生物膜往往含有各自功能相关的不同载体蛋白
表4-2 载体蛋白的举例
通过形成亲水性通道，实现对特异溶质的跨膜转运3 种类型：离子通道（in channel）、孔蛋白（prin）以及水孔蛋白（aquaprin，AQP）大多数通道蛋白都是离子通道；离子通道蛋白通常形成选择性和门控性跨膜通道；对离子的选择性取决于通道的直径、形状以及通道内带电荷氨基酸的分布
孔蛋白（存在于革兰氏阴性细菌的外膜以及线粒体和叶绿体的外膜上）
（二）通道蛋白及其功能
显著特征：转运速率极高；离子通道非连续性开放而是门控的驱动离子跨膜转运的动力来自溶质的浓度梯度和跨膜电位差两种力的合力，即跨膜的电化学梯度（electrchemical gradient），运输的方向顺电化学梯度进行类型：电压门通道（vltage-gated channel）、配体门通道（ligand-gated channel）和应力激活通道（stress-activated channel）
离子通道的2个显著特征及其类型
图4-2 3 种类型的离子通道示意图A. 电压门通道。B、C. 配体门通道（B为胞外配体，C 为胞内配体）。D. 应力激活通道
由4 种不同亚蛋白质单位组成的五聚体跨膜蛋白（α2βγδ）乙酰胆碱与受体结合后，M2 亚基上的亮氨酸残基从孔道旋转出去，其形成的孔径大小允许膜外高浓度Na+内流、膜内高浓度K+外流
1）配体门控通道——烟碱型乙酰胆碱受体
重症肌无力患者体内产生了乙酰胆碱受体（AChR）分子的自身抗体，这些抗体与骨骼肌细胞质膜上的乙酰胆碱受体结合并使其失活。试解释肌肉功能中哪一步受到了影响？
重症肌无力 Myasthenia Gravis
通道蛋白分子结构中存在着一些对膜电位改变敏感的基团或亚单位，可诱发通道蛋白构象改变在神经细胞电信号传递中发挥着重要作用，也存在于肌细胞及腺上皮细胞等可兴奋细胞中，主要包括钾通道、钙通道、钠通道和氯通道等
通道蛋白感应应力而改变构象，从而开启通道形成离子流，引起膜电位变化，产生电信号
Mechanical stress n the channels n the cilia attached t the auditry hair cells causes in mvement int the hair cells
3）应力激活通道——内耳听毛细胞
二、小分子及离子的跨膜运输类型
两种类型：被动运输（passive transprt）和主动运输（active transprt）被动运输又分为：简单扩散（simple diffusin）和协助扩散（facillitated diffusin）
图4-3 跨膜运输类型简单扩散和协助扩散都是溶质顺着电化学梯度进行跨膜转运，也都不需要细胞提供能量。不同的是，简单扩散不需要膜转运蛋白协助，而协助扩散需要膜转运蛋白的协助；主动运输需要细胞提供能量，溶质逆着电化学梯度进行跨膜转运。此外，载体蛋白既能够执行协助扩散，又能够执行主动运输，而通道蛋白只执行协助扩散
（一）简单扩散 (simple diffusin)
顺电化学梯度或浓度梯度直接通过脂双层进出细胞不需要细胞提供能量无需膜转运蛋白协助脂双层对溶质的通透性大小主要取决于分子大小和极性物质对膜的通透性(P)可以根据它在油和水中的分配系数(K)及其扩散系数(D)来计算： P=KD/t（t代表膜的厚度）
图4-4 不同性质的物质通过无膜转运蛋白的人工脂双层A. 人工脂双层膜对不同分子的相对透性。B. 不同物质通过人工脂双层膜的渗透系数
（二）协助扩散（facillitated diffusin）
又叫易化扩散顺着电化学梯度或浓度梯度不需要细胞提供代谢能量膜转运蛋白协助载体蛋白介导通道蛋白介导
1. 葡萄糖转运蛋白（glucse transprter，GLUT）
GLUT 蛋白家族，12 次跨膜α 螺旋GLUT1 介导葡糖糖进入红细胞及通过血脑屏障GLUT1 有序通过开口朝向胞外以及开口朝向胞内的构象改变过程，完成葡萄糖的协助转运
图4-5 GLUT1 的晶体结构（含N45T 和E329Q 突变）和转运葡糖糖的工作模型
葡萄糖转运蛋白GLUT1促进红细胞膜葡萄糖扩散的构象转变模型
2. 水孔蛋白：水分子的跨膜通道
水分子除通过简单扩散的方式缓慢穿过脂双层外，某些组织细胞还可借助质膜上的水孔蛋白实现快速跨膜转运
对照组. 正常非洲爪蟾卵母细胞（细胞质膜上不含水通道蛋白）实验组. 显微注射体外转录合成的水通道蛋白cDNA（可表达水通道蛋白）。两组细胞分别从等渗盐溶液（0.1ml/L）转移到低渗盐溶液（0.035ml/L）中，不同时间点观察细胞形态的变化，对照组细胞体积保持不变（对水不通透），实验组细胞逐渐吸水膨胀直至破裂
The Nbel Prize in Chemistry 2003
The Nbel Prize in Chemistry 2003 was awarded "fr discveries cncerning channels in cell membranes" jintly with ne half t Peter Agre "fr the discvery f water channels" and with ne half t Rderick MacKinnn "fr structural and mechanistic studies f in channels".
AQP1 是一个高度特异的亲水通道，只允许水而不允许离子或其他小分子溶质通过AQP1 中央孔的孔径无法通过比水分子大的物质，两个Asn-Pr-Ala 中的Asn 残基所带的正电荷也排除了质子的通过
图4-6 水孔蛋白分布与结构示意图A. 豚鼠细胞质膜上分布的大量水孔蛋白电镜照片。B. 水孔蛋白AQP1 由4 个亚基组成四聚体。C. 每个亚基由3 对同源的跨膜α 螺旋（aa′、bb′和cc′）组成。D. 亚基三维结构示意图
（a）从膜平面观察菠菜水通道蛋白SPIP2的单体察。螺旋形成一个中心孔，两个短螺旋段（绿色）包含Asn–Pr–Ala（NPA）序列，存在于所有水通道蛋白中，构成水通道的一部分。(b)水通道蛋白1结构显示，孔(棕色；充满水分子(红色和白色)在His180处变窄，直径为2.8Å (大约一个水分子的大小)，限制大于H2O的分子通过。 Arg195的正电荷排斥阳离子，包括H3O+，阻止它们通过孔隙。绿色显示的两个短螺旋的方向是带正电荷的偶极子指向孔隙，从而迫使水分子在通过时重新定向；这会破坏水分子的氢键链，通过“质子跳跃”阻止质子通过。
表4-3 部分水孔蛋白举例
人类肾脏一天产生大约180升的原发性尿液。由于一系列巧妙的机制，大部分的尿得以重吸收，因此在这段时间内，最终只有大约一公升的尿液离开身体。这种回收机械主要由水通道蛋白组成——一个肾脏里有几千万个水通道蛋白。
（三）主动运输(active transprt)
载体蛋白介导、逆着电化学梯度或浓度梯度；普遍存在于动、植物细胞和微生物细胞3种类型ATP 驱动泵（ATP直接供能）协同转运或偶联转运蛋白（ATP间接提供能量）光驱动泵
图4-7 主动运输3 种类型
ATP 酶直接利用水解ATP 提供的能量，实现离子或小分子逆浓度梯度或电化学梯度的跨膜运输分P型泵、V型质子泵、F型质子泵和ABC超家族4类，前三种转运离子，后一种主要转运小分子
1. ATP驱动泵（ATP-driven pump）
2. 协同转运蛋白（ctransprter）或偶联转运蛋白（cupled transprter）
介导各种离子和分子的跨膜运动：一种间接消耗能量的主动运输方式两类：同向协同转运蛋白（symprter）和反向协同转运蛋白（antiprter）所利用的能量储存在一种溶质的电化学梯度中
小肠上皮细胞顶端质膜中的Na+/葡萄糖同向协同转运蛋白，在转运2个Na+的同时转运1分子葡萄糖；质膜基底面和侧面的葡萄糖转运载体蛋白通过协助扩散方式转运葡萄糖离开细胞；Na+-Ｋ+泵将回流到细胞质中的Na+转运出细胞，维持跨膜梯度
协同转运——小肠上皮细胞吸收葡萄糖
发现于一些光合细菌细胞质膜上的H+泵（如菌紫红质），它们被光激活后，形成跨膜的H+电化学梯度，驱动溶质的主动运输对溶质的主动运输与光能的输入相偶联
3. 光驱动泵（light-driven pump）
V型质子泵和F型质子泵
图4-8 4 种类型的ATP 驱动泵P 型泵、V 型质子泵和ABC 超家族利用ATP 水解释放的能量进行物质跨膜运输，而F 型质子泵通常情况下是利用质子动力势合成ATP
一、P 型泵 (P-type pump)
2 个α 催化亚基，具有ATP 结合位点；2 个β 调节亚基至少有一个α 催化亚基发生磷酸化和去磷酸化反应，改变转运泵的构象，实现离子的跨膜转运转运泵水解ATP 使自身形成磷酸化的中间体大多是离子泵，负责Na+、K+、H+和Ca2+ 跨膜梯度的形成和维持
（一）Na+-K+ 泵（Na+-K+ pump）， 又称Na+-K+ ATPase
动物细胞的质膜上，由2 个α 和2 个β 亚基组成四聚体消耗一个ATP 分子，可以逆着电化学梯度泵出3 个Na+ 和泵入2 个K+
图4-9 Na+-K+ 泵的结构（A）与工作模式（B）示意图
1. Na+-K+ 泵结构与转运机制
2. Na+-K+ 泵主要生理功能
维持细胞膜电位维持动物细胞渗透平衡
吸收营养动物细胞利用膜两侧的Na+ 电化学梯度以协同转运的方式吸收营养物植物细胞、真菌和细菌通常利用质膜上的H+-ATPase 形成的H+ 电化学梯度来吸收营养物
图4-10 小肠上皮细胞吸收葡萄糖的示意图葡萄糖分子通过Na+ 驱动的同向协同运输方式进入上皮细胞，再经载体介导的协助扩散方式进入血液，Na+-K+ 泵消耗ATP 维持Na+的电化学梯度
（二）Ca2+ 泵（Ca2+ pump）及其他 P 型泵
细胞质基质中低Ca2+ 浓度的维持主要得益于质膜或细胞器膜上的钙泵分布在所有真核细胞的质膜和某些细胞器如内质网、叶绿体和液泡膜上含有10 个跨膜α 螺旋每消耗1 分子ATP 从细胞质基质泵出 2 个Ca2+
图4-11 肌质网Ca2+ 泵转运Ca2+ 前（A）和后（B）的工作模型N：核苷酸结合部位；P：磷酸化部位；A：活化部位
1. Ca2+ 泵的结构与功能
2. P 型 H+ 泵（H+ pump）
植物细胞、真菌（包括酵母）和细菌细胞质膜上没有Na+-K+ 泵， 但有P 型H+ 泵(H+-ATPase)P 型H+ 泵将 H+ 泵出细胞，建立和维持跨膜 H+ 电化学梯度；用来驱动转运溶质进入细胞
二、V型质子泵(V-type prtn pump)和 F型质子泵(F-type prtn pump)
V 型质子泵广泛存在于动物细胞的胞内体膜、溶酶体膜，破骨细胞和某些肾小管细胞的质膜，以及植物、酵母及其他真菌细胞的液泡膜上 （V 为vesicle） 酸性；转运 H+ 过程中不形成磷酸化的中间体维持细胞质基质 pH 中性和细胞器内 pH 酸性
二、V 型质子泵和F 型质子泵
F 型质子泵存在于细菌质膜、线粒体内膜和叶绿体类囊体膜上（F 为factr 的第一个字母）转运 H+ 过程中不形成磷酸化的中间体F 型质子泵常利用质子动力势合成ATP，又称作 H+-ATP合成酶（F0F1-ATPase）
动物细胞、植物细胞主动运输比较
三、ABC 超家族（ABC superfamily）
又叫ABC（ATP-binding cassette）转运蛋白ABC 超家族也是一类ATP 驱动泵广泛分布于从细菌到人类各种生物中，是最大的一类转运蛋白通过ATP 分子的结合与水解完成小分子物质的跨膜转运
图4-12 原核细胞（A）和真核细胞（B）ABC 超家族结构与工作示意图
4 个“核心”结构域2 个跨膜结构域，分别含6 个跨膜α 螺旋，形成底物运输通路决定底物特异性2 个胞质侧ATP 结合域，有 ATPase 活性ATP 分子结合诱导 2 个ATP 结合域二聚化，引起转运蛋白构象改变，使底物结合部位暴露于质膜的另一侧
（一）ABC转运蛋白的结构与工作模式
囊性纤维化跨膜转运调节蛋白（cystic fibrsis transmembrane cnductance regulatr，CFTR）
（二）ABC 转运蛋白与疾病
多药抗性（multidrug-resistance，MDR）转运蛋白
四、离子跨膜转运与膜电位
静息电位（resting ptential）动作电位（active ptential）极化（plarizatin）去极化（deplarizatin）超极化（super plarizatin）
图4-13 离子流与动作电位的关系示意图A. 动作电位的产生和膜电位改变。B. 动作电位产生过程中，膜通透性改变。C. 动作电位产生过程中，离子通道开启与关闭示意图
胞吞作用与细胞信号转导
胞吞作用（endcytsis）和胞吐作用（excytsis）
真核细胞通过胞吞作用和胞吐作用完成大分子与颗粒性物质的跨膜运输，如蛋白质、多核苷酸、多糖等物质包裹在脂双层膜包被的囊泡中，因此又称膜泡运输；批量运输（bulk transprt）
Figure 13-1 Mlecular Bilgy f the Cell (© Garland Science 2008)
胞吞作用可分为吞噬作用（phagcytsis）和胞饮作用（pincytsis）胞饮作用可以分为网格蛋白依赖的胞吞作用、胞膜窖依赖的胞吞作用、大型胞饮作用及非网格蛋白/ 胞膜窖依赖的胞吞作用
图4-14 胞吞作用的类型
（一） 吞噬作用（phagcytsis）
吞噬作用形成的胞吞泡叫做吞噬体（phagsme）吞噬泡直径往往大于250 nm原生生物：通过吞噬作用摄取食物高等多细胞动物：机体进行自我保护和抵御侵害的重要手段。如巨噬细胞、嗜中性粒细胞和树突状细胞，通过吞噬作用清除病原体、衰老或凋亡的细胞吞噬作用是一个信号触发的被高度调控的细胞生理活动
图4-15 吞噬作用吞噬细胞伸出伪足，包裹病原微生物形成吞噬体，吞噬体与溶酶体融合，在各种酸性水解酶的作用下，将病原微生物分解。未被分解的底物形成残余小体，可通过胞吐作用的方式将残余底物释放到细胞外
（二）胞饮作用（pincytsis）
几乎发生于所有类型真核细胞中，胞饮泡直径一般小于150 nm分为网格蛋白依赖的胞吞作用（clathrin dependent endcytsis）、胞膜窖依赖的胞吞作用（cavela dependent endcytsis）、大型胞饮作用（macrpincytsis）以及非网格蛋白/ 胞膜窖依赖的胞吞作用（clathrin and cavela independent endcytsis）
1. 网格蛋白依赖的胞吞作用
细胞利用网格蛋白包被的胞吞泡将物质摄入细胞的一种方式主要过程包括：转运物（配体）与细胞表面的受体结合后，细胞质膜在衔接蛋白（如AP2）及其结合蛋白的帮助下，招募网格蛋白，促进细胞质膜内陷包裹受体-配体复合物形成网格蛋白包被小窝网格蛋白包被小窝从细胞质膜脱离形成网格蛋白包被膜泡膜泡脱包被脱包被膜泡与胞内体融合受体与配体解离，进入不同分选途径
图4-16 通过网格蛋白包被膜泡介导的选择性运输示意图A 和B 是显示网格蛋白包被膜泡形成过程的电镜照片
（1）网格蛋白包被膜泡（clathrin-cated vesicle）的形成
网格蛋白 (clathrin) ：3 个二聚体形成三脚蛋白复合体接头（衔接）蛋白（adaptr prtein）发动蛋白（dynamin）
（2）脱包被膜泡与胞内体的融合
脱包被的小泡与早胞内体（early endsme）融合，形成晚胞内体（late endsme），从而将转运的物质及胞外液体摄入到细胞中
内吞低密度脂蛋白（LDL）的途径
受体介导的胞吞作用（receptr mediated endcytsis）
图4-17 LDL 通过受体介导的胞吞作用进入细胞
家族性高胆固醇血症的发病机理？
细胞膜上LDL受体缺陷示意图
受体再循环受体被降解跨细胞转运（transcytsis）
载铁蛋白与受体一起再循环
2. 其他类型的胞饮作用
胞膜窖呈内陷的瓶状，特征性蛋白是窖蛋白胞膜窖在质膜的脂筏区域形成
二、胞吞作用与细胞信号转导
胞吞作用参与了细胞信号转导
（一）胞吞作用对信号转导的下调
细胞通过胞吞作用，将EGF 受体及EGF 吞入细胞内降解，从而导致细胞信号转导活性下调
Aguilar R C , Wendland B PNAS 2005;102:2679-2680
（二）胞吞作用对信号转导的激活
图4-18 胞吞作用对Ntch 信号转导的激活Ntch 及其配体DSL 的胞吞作用对Ntch 活化是必需的，其中，DSL 的胞吞依赖泛素。DSL 与Ntch 结合并内吞，Ntch 受体第一次被切割后，通过胞吞作用，第二次被切割，产生有活性片段进入细胞核，调节靶基因表达
三、胞吐作用(excytsis)
胞吐作用是通过分泌泡或其他膜泡与质膜融合而将膜泡内的物质运出细胞的过程分为组成型的胞吐途径（cnstitutive excytsis pathway）和调节型胞吐途径（regulated excytsis pathway，两种途径
自由扩散载体蛋白介导的易化扩散通道蛋白介导的异化扩散ATP依赖的离子泵
物质的跨膜运输对细胞的生存和生长至关重要物质通过细胞质膜的转运主要有3 种途径：被动运输（包括简单扩散和协助扩散）、主动运输以及胞吞与胞吐作用
膜转运蛋白与小分子及离子的跨膜运输
ATP驱动泵与主动运输
小分子及离子的跨膜运输类型
一、膜转运蛋白（membrane transprt prtein）
脂双层疏水，对绝大多数极性分子、离子以及细胞代谢产物的通透性极低，形成了细胞的渗透屏障膜转运蛋白可分为两类：载体蛋白（carrier prtein，transprter）：通过构象改变使溶质分子穿越细胞质膜；既可介导被动运输，也可介导主动运输通道蛋白（channel prtein）：形成一种水溶性通道，贯穿脂双层；只能介导顺电化学梯度的被动运输
多次跨膜；通过构象改变介导溶质分子跨膜转运；几乎存在于所有类型的生物膜上与底物（溶质）特异性结合；具有高度选择性；通透酶（permease），具有类似于酶与底物作用的饱和动力学特征；但对溶质不做任何共价修饰
图4-1 载体蛋白通过构象改变介导溶质（葡萄糖）协助扩散的模型
（一）载体蛋白及其功能
不同部位的生物膜往往含有各自功能相关的不同载体蛋白
表4-2 载体蛋白的举例
通过形成亲水性通道，实现对特异溶质的跨膜转运3 种类型：离子通道（in channel）、孔蛋白（prin）以及水孔蛋白（aquaprin，AQP）大多数通道蛋白都是离子通道；离子通道蛋白通常形成选择性和门控性跨膜通道；对离子的选择性取决于通道的直径、形状以及通道内带电荷氨基酸的分布
孔蛋白（存在于革兰氏阴性细菌的外膜以及线粒体和叶绿体的外膜上）
（二）通道蛋白及其功能
显著特征：转运速率极高；离子通道非连续性开放而是门控的驱动离子跨膜转运的动力来自溶质的浓度梯度和跨膜电位差两种力的合力，即跨膜的电化学梯度（electrchemical gradient），运输的方向顺电化学梯度进行类型：电压门通道（vltage-gated channel）、配体门通道（ligand-gated channel）和应力激活通道（stress-activated channel）
离子通道的2个显著特征及其类型
图4-2 3 种类型的离子通道示意图A. 电压门通道。B、C. 配体门通道（B为胞外配体，C 为胞内配体）。D. 应力激活通道
由4 种不同亚蛋白质单位组成的五聚体跨膜蛋白（α2βγδ）乙酰胆碱与受体结合后，M2 亚基上的亮氨酸残基从孔道旋转出去，其形成的孔径大小允许膜外高浓度Na+内流、膜内高浓度K+外流
1）配体门控通道——烟碱型乙酰胆碱受体
重症肌无力患者体内产生了乙酰胆碱受体（AChR）分子的自身抗体，这些抗体与骨骼肌细胞质膜上的乙酰胆碱受体结合并使其失活。试解释肌肉功能中哪一步受到了影响？
重症肌无力 Myasthenia Gravis
通道蛋白分子结构中存在着一些对膜电位改变敏感的基团或亚单位，可诱发通道蛋白构象改变在神经细胞电信号传递中发挥着重要作用，也存在于肌细胞及腺上皮细胞等可兴奋细胞中，主要包括钾通道、钙通道、钠通道和氯通道等
通道蛋白感应应力而改变构象，从而开启通道形成离子流，引起膜电位变化，产生电信号
Mechanical stress n the channels n the cilia attached t the auditry hair cells causes in mvement int the hair cells
3）应力激活通道——内耳听毛细胞
二、小分子及离子的跨膜运输类型
两种类型：被动运输（passive transprt）和主动运输（active transprt）被动运输又分为：简单扩散（simple diffusin）和协助扩散（facillitated diffusin）
图4-3 跨膜运输类型简单扩散和协助扩散都是溶质顺着电化学梯度进行跨膜转运，也都不需要细胞提供能量。不同的是，简单扩散不需要膜转运蛋白协助，而协助扩散需要膜转运蛋白的协助；主动运输需要细胞提供能量，溶质逆着电化学梯度进行跨膜转运。此外，载体蛋白既能够执行协助扩散，又能够执行主动运输，而通道蛋白只执行协助扩散
（一）简单扩散 (simple diffusin)
顺电化学梯度或浓度梯度直接通过脂双层进出细胞不需要细胞提供能量无需膜转运蛋白协助脂双层对溶质的通透性大小主要取决于分子大小和极性物质对膜的通透性(P)可以根据它在油和水中的分配系数(K)及其扩散系数(D)来计算： P=KD/t（t代表膜的厚度）
图4-4 不同性质的物质通过无膜转运蛋白的人工脂双层A. 人工脂双层膜对不同分子的相对透性。B. 不同物质通过人工脂双层膜的渗透系数
（二）协助扩散（facillitated diffusin）
又叫易化扩散顺着电化学梯度或浓度梯度不需要细胞提供代谢能量膜转运蛋白协助载体蛋白介导通道蛋白介导
1. 葡萄糖转运蛋白（glucse transprter，GLUT）
GLUT 蛋白家族，12 次跨膜α 螺旋GLUT1 介导葡糖糖进入红细胞及通过血脑屏障GLUT1 有序通过开口朝向胞外以及开口朝向胞内的构象改变过程，完成葡萄糖的协助转运
图4-5 GLUT1 的晶体结构（含N45T 和E329Q 突变）和转运葡糖糖的工作模型
葡萄糖转运蛋白GLUT1促进红细胞膜葡萄糖扩散的构象转变模型
2. 水孔蛋白：水分子的跨膜通道
水分子除通过简单扩散的方式缓慢穿过脂双层外，某些组织细胞还可借助质膜上的水孔蛋白实现快速跨膜转运
对照组. 正常非洲爪蟾卵母细胞（细胞质膜上不含水通道蛋白）实验组. 显微注射体外转录合成的水通道蛋白cDNA（可表达水通道蛋白）。两组细胞分别从等渗盐溶液（0.1ml/L）转移到低渗盐溶液（0.035ml/L）中，不同时间点观察细胞形态的变化，对照组细胞体积保持不变（对水不通透），实验组细胞逐渐吸水膨胀直至破裂
The Nbel Prize in Chemistry 2003
The Nbel Prize in Chemistry 2003 was awarded "fr discveries cncerning channels in cell membranes" jintly with ne half t Peter Agre "fr the discvery f water channels" and with ne half t Rderick MacKinnn "fr structural and mechanistic studies f in channels".
AQP1 是一个高度特异的亲水通道，只允许水而不允许离子或其他小分子溶质通过AQP1 中央孔的孔径无法通过比水分子大的物质，两个Asn-Pr-Ala 中的Asn 残基所带的正电荷也排除了质子的通过
图4-6 水孔蛋白分布与结构示意图A. 豚鼠细胞质膜上分布的大量水孔蛋白电镜照片。B. 水孔蛋白AQP1 由4 个亚基组成四聚体。C. 每个亚基由3 对同源的跨膜α 螺旋（aa′、bb′和cc′）组成。D. 亚基三维结构示意图
（a）从膜平面观察菠菜水通道蛋白SPIP2的单体察。螺旋形成一个中心孔，两个短螺旋段（绿色）包含Asn–Pr–Ala（NPA）序列，存在于所有水通道蛋白中，构成水通道的一部分。(b)水通道蛋白1结构显示，孔(棕色；充满水分子(红色和白色)在His180处变窄，直径为2.8Å (大约一个水分子的大小)，限制大于H2O的分子通过。 Arg195的正电荷排斥阳离子，包括H3O+，阻止它们通过孔隙。绿色显示的两个短螺旋的方向是带正电荷的偶极子指向孔隙，从而迫使水分子在通过时重新定向；这会破坏水分子的氢键链，通过“质子跳跃”阻止质子通过。
表4-3 部分水孔蛋白举例
人类肾脏一天产生大约180升的原发性尿液。由于一系列巧妙的机制，大部分的尿得以重吸收，因此在这段时间内，最终只有大约一公升的尿液离开身体。这种回收机械主要由水通道蛋白组成——一个肾脏里有几千万个水通道蛋白。
（三）主动运输(active transprt)
载体蛋白介导、逆着电化学梯度或浓度梯度；普遍存在于动、植物细胞和微生物细胞3种类型ATP 驱动泵（ATP直接供能）协同转运或偶联转运蛋白（ATP间接提供能量）光驱动泵
图4-7 主动运输3 种类型
ATP 酶直接利用水解ATP 提供的能量，实现离子或小分子逆浓度梯度或电化学梯度的跨膜运输分P型泵、V型质子泵、F型质子泵和ABC超家族4类，前三种转运离子，后一种主要转运小分子
1. ATP驱动泵（ATP-driven pump）
2. 协同转运蛋白（ctransprter）或偶联转运蛋白（cupled transprter）
介导各种离子和分子的跨膜运动：一种间接消耗能量的主动运输方式两类：同向协同转运蛋白（symprter）和反向协同转运蛋白（antiprter）所利用的能量储存在一种溶质的电化学梯度中
小肠上皮细胞顶端质膜中的Na+/葡萄糖同向协同转运蛋白，在转运2个Na+的同时转运1分子葡萄糖；质膜基底面和侧面的葡萄糖转运载体蛋白通过协助扩散方式转运葡萄糖离开细胞；Na+-Ｋ+泵将回流到细胞质中的Na+转运出细胞，维持跨膜梯度
协同转运——小肠上皮细胞吸收葡萄糖
发现于一些光合细菌细胞质膜上的H+泵（如菌紫红质），它们被光激活后，形成跨膜的H+电化学梯度，驱动溶质的主动运输对溶质的主动运输与光能的输入相偶联
3. 光驱动泵（light-driven pump）
V型质子泵和F型质子泵
图4-8 4 种类型的ATP 驱动泵P 型泵、V 型质子泵和ABC 超家族利用ATP 水解释放的能量进行物质跨膜运输，而F 型质子泵通常情况下是利用质子动力势合成ATP
一、P 型泵 (P-type pump)
2 个α 催化亚基，具有ATP 结合位点；2 个β 调节亚基至少有一个α 催化亚基发生磷酸化和去磷酸化反应，改变转运泵的构象，实现离子的跨膜转运转运泵水解ATP 使自身形成磷酸化的中间体大多是离子泵，负责Na+、K+、H+和Ca2+ 跨膜梯度的形成和维持
（一）Na+-K+ 泵（Na+-K+ pump）， 又称Na+-K+ ATPase
动物细胞的质膜上，由2 个α 和2 个β 亚基组成四聚体消耗一个ATP 分子，可以逆着电化学梯度泵出3 个Na+ 和泵入2 个K+
图4-9 Na+-K+ 泵的结构（A）与工作模式（B）示意图
1. Na+-K+ 泵结构与转运机制
2. Na+-K+ 泵主要生理功能
维持细胞膜电位维持动物细胞渗透平衡
吸收营养动物细胞利用膜两侧的Na+ 电化学梯度以协同转运的方式吸收营养物植物细胞、真菌和细菌通常利用质膜上的H+-ATPase 形成的H+ 电化学梯度来吸收营养物
图4-10 小肠上皮细胞吸收葡萄糖的示意图葡萄糖分子通过Na+ 驱动的同向协同运输方式进入上皮细胞，再经载体介导的协助扩散方式进入血液，Na+-K+ 泵消耗ATP 维持Na+的电化学梯度
（二）Ca2+ 泵（Ca2+ pump）及其他 P 型泵
细胞质基质中低Ca2+ 浓度的维持主要得益于质膜或细胞器膜上的钙泵分布在所有真核细胞的质膜和某些细胞器如内质网、叶绿体和液泡膜上含有10 个跨膜α 螺旋每消耗1 分子ATP 从细胞质基质泵出 2 个Ca2+
图4-11 肌质网Ca2+ 泵转运Ca2+ 前（A）和后（B）的工作模型N：核苷酸结合部位；P：磷酸化部位；A：活化部位
1. Ca2+ 泵的结构与功能
2. P 型 H+ 泵（H+ pump）
植物细胞、真菌（包括酵母）和细菌细胞质膜上没有Na+-K+ 泵， 但有P 型H+ 泵(H+-ATPase)P 型H+ 泵将 H+ 泵出细胞，建立和维持跨膜 H+ 电化学梯度；用来驱动转运溶质进入细胞
二、V型质子泵(V-type prtn pump)和 F型质子泵(F-type prtn pump)
V 型质子泵广泛存在于动物细胞的胞内体膜、溶酶体膜，破骨细胞和某些肾小管细胞的质膜，以及植物、酵母及其他真菌细胞的液泡膜上 （V 为vesicle） 酸性；转运 H+ 过程中不形成磷酸化的中间体维持细胞质基质 pH 中性和细胞器内 pH 酸性
二、V 型质子泵和F 型质子泵
F 型质子泵存在于细菌质膜、线粒体内膜和叶绿体类囊体膜上（F 为factr 的第一个字母）转运 H+ 过程中不形成磷酸化的中间体F 型质子泵常利用质子动力势合成ATP，又称作 H+-ATP合成酶（F0F1-ATPase）
动物细胞、植物细胞主动运输比较
三、ABC 超家族（ABC superfamily）
又叫ABC（ATP-binding cassette）转运蛋白ABC 超家族也是一类ATP 驱动泵广泛分布于从细菌到人类各种生物中，是最大的一类转运蛋白通过ATP 分子的结合与水解完成小分子物质的跨膜转运
图4-12 原核细胞（A）和真核细胞（B）ABC 超家族结构与工作示意图
4 个“核心”结构域2 个跨膜结构域，分别含6 个跨膜α 螺旋，形成底物运输通路决定底物特异性2 个胞质侧ATP 结合域，有 ATPase 活性ATP 分子结合诱导 2 个ATP 结合域二聚化，引起转运蛋白构象改变，使底物结合部位暴露于质膜的另一侧
（一）ABC转运蛋白的结构与工作模式
囊性纤维化跨膜转运调节蛋白（cystic fibrsis transmembrane cnductance regulatr，CFTR）
（二）ABC 转运蛋白与疾病
多药抗性（multidrug-resistance，MDR）转运蛋白
四、离子跨膜转运与膜电位
静息电位（resting ptential）动作电位（active ptential）极化（plarizatin）去极化（deplarizatin）超极化（super plarizatin）
图4-13 离子流与动作电位的关系示意图A. 动作电位的产生和膜电位改变。B. 动作电位产生过程中，膜通透性改变。C. 动作电位产生过程中，离子通道开启与关闭示意图
胞吞作用与细胞信号转导
胞吞作用（endcytsis）和胞吐作用（excytsis）
真核细胞通过胞吞作用和胞吐作用完成大分子与颗粒性物质的跨膜运输，如蛋白质、多核苷酸、多糖等物质包裹在脂双层膜包被的囊泡中，因此又称膜泡运输；批量运输（bulk transprt）
Figure 13-1 Mlecular Bilgy f the Cell (© Garland Science 2008)
胞吞作用可分为吞噬作用（phagcytsis）和胞饮作用（pincytsis）胞饮作用可以分为网格蛋白依赖的胞吞作用、胞膜窖依赖的胞吞作用、大型胞饮作用及非网格蛋白/ 胞膜窖依赖的胞吞作用
图4-14 胞吞作用的类型
（一） 吞噬作用（phagcytsis）
吞噬作用形成的胞吞泡叫做吞噬体（phagsme）吞噬泡直径往往大于250 nm原生生物：通过吞噬作用摄取食物高等多细胞动物：机体进行自我保护和抵御侵害的重要手段。如巨噬细胞、嗜中性粒细胞和树突状细胞，通过吞噬作用清除病原体、衰老或凋亡的细胞吞噬作用是一个信号触发的被高度调控的细胞生理活动
图4-15 吞噬作用吞噬细胞伸出伪足，包裹病原微生物形成吞噬体，吞噬体与溶酶体融合，在各种酸性水解酶的作用下，将病原微生物分解。未被分解的底物形成残余小体，可通过胞吐作用的方式将残余底物释放到细胞外
（二）胞饮作用（pincytsis）
几乎发生于所有类型真核细胞中，胞饮泡直径一般小于150 nm分为网格蛋白依赖的胞吞作用（clathrin dependent endcytsis）、胞膜窖依赖的胞吞作用（cavela dependent endcytsis）、大型胞饮作用（macrpincytsis）以及非网格蛋白/ 胞膜窖依赖的胞吞作用（clathrin and cavela independent endcytsis）
1. 网格蛋白依赖的胞吞作用
细胞利用网格蛋白包被的胞吞泡将物质摄入细胞的一种方式主要过程包括：转运物（配体）与细胞表面的受体结合后，细胞质膜在衔接蛋白（如AP2）及其结合蛋白的帮助下，招募网格蛋白，促进细胞质膜内陷包裹受体-配体复合物形成网格蛋白包被小窝网格蛋白包被小窝从细胞质膜脱离形成网格蛋白包被膜泡膜泡脱包被脱包被膜泡与胞内体融合受体与配体解离，进入不同分选途径
图4-16 通过网格蛋白包被膜泡介导的选择性运输示意图A 和B 是显示网格蛋白包被膜泡形成过程的电镜照片
（1）网格蛋白包被膜泡（clathrin-cated vesicle）的形成
网格蛋白 (clathrin) ：3 个二聚体形成三脚蛋白复合体接头（衔接）蛋白（adaptr prtein）发动蛋白（dynamin）
（2）脱包被膜泡与胞内体的融合
脱包被的小泡与早胞内体（early endsme）融合，形成晚胞内体（late endsme），从而将转运的物质及胞外液体摄入到细胞中
内吞低密度脂蛋白（LDL）的途径
受体介导的胞吞作用（receptr mediated endcytsis）
图4-17 LDL 通过受体介导的胞吞作用进入细胞
家族性高胆固醇血症的发病机理？
细胞膜上LDL受体缺陷示意图
受体再循环受体被降解跨细胞转运（transcytsis）
载铁蛋白与受体一起再循环
2. 其他类型的胞饮作用
胞膜窖呈内陷的瓶状，特征性蛋白是窖蛋白胞膜窖在质膜的脂筏区域形成
二、胞吞作用与细胞信号转导
胞吞作用参与了细胞信号转导
（一）胞吞作用对信号转导的下调
细胞通过胞吞作用，将EGF 受体及EGF 吞入细胞内降解，从而导致细胞信号转导活性下调
Aguilar R C , Wendland B PNAS 2005;102:2679-2680
（二）胞吞作用对信号转导的激活
图4-18 胞吞作用对Ntch 信号转导的激活Ntch 及其配体DSL 的胞吞作用对Ntch 活化是必需的，其中，DSL 的胞吞依赖泛素。DSL 与Ntch 结合并内吞，Ntch 受体第一次被切割后，通过胞吞作用，第二次被切割，产生有活性片段进入细胞核，调节靶基因表达
三、胞吐作用(excytsis)
胞吐作用是通过分泌泡或其他膜泡与质膜融合而将膜泡内的物质运出细胞的过程分为组成型的胞吐途径（cnstitutive excytsis pathway）和调节型胞吐途径（regulated excytsis pathway，两种途径
自由扩散载体蛋白介导的易化扩散通道蛋白介导的异化扩散ATP依赖的离子泵
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